Varios asentamientos prehistóricos nos indican que ya en épocas remotas los valles de los ríos yeltes y Gavilanes acogieron gran cantidad de asentamientos humanos. Entre los que pudieron influir en la puebla de Sancti Spíritus destacan por su proximidad el Abrigo de Camaces, asentamiento neolítico declarado bien de interés cultural en el año 1983. A la vera del Yeltes varios yacimientos delatan presencia humana: El de El Lombo, el castro de la Mesa Grande, varios dólmenes y gran cantidad de objetos encontrados. Y en las riberas del Gavilanes destacan por su importancia los poblados tardorromanos o visigodos de Las Lastras y Fuenterroble. El primero de orientación minera como demuestra la cantera adosada a él. En ambos abundan las téculas y ladrillos de barro.

En épocas más recientes, las tierras comprendidas entre los ríos Duero y Tajo fueron consideradas "tierras de nadie" y estuvieron a merced de todos los invasores. Por un lado los árabes del reino de Granada hacían constantes incursiones o razzias desde el sur, buscando el botín de guerra y llenar sus despensas de carne y grano. Por el norte, los primeros reyes del incipiente reino de León propiciaban campañas en las que llevaban a las gentes de estas tierras hacia las montañas del norte, dejando yermas y despobladas para que el enemigo almohade no encontrase víveres en su conquista hacia tierras del norte. Desde el este la hostigación venía de los propios reyes cristianos del reino de Castilla en guerras fratricidas y por último los siempre incómodos vecinos del oeste, habitantes de lo que después sería el reino de Portugal.

Con todas estas premisas se consideró prioritario en varias ocasiones poblar y repoblar estas tierras rayanas o de frontera, fortificando algunas de sus plazas y dando facilidades y prebendas para atraer a los colonos. La más importante y decisiva política de repoblación fue la llevada a cabo por el rey Fernando II de León. Este monarca dio el espaldarazo a la repoblación de Ciudad Rodrigo y su comarca y entre las medidas más importantes fue la de la concesión del cambio del sillón episcopal desde la diócesis Calabrense hasta la Mirobrigense. Así en 1161 Ciudad Rodrigo cuenta con obispo. Es la diócesis civitatense.

En la actualidad quizá no lleguemos a entender lo que en aquellas épocas significaba para una ciudad y su alfoz ser sede episcopal. Eran centros de poder tan grandes que el propio obispo de Salamanca, temeroso de que el suyo menguara en exceso (Por la pérdida de recaudación de impuestos sobre estas zonas), pidió ayuda al de Ávila, Toro y Zamora entre otros y marchó militarmente contra Ciudad Rodrigo, recibiendo una severa derrota.

Los pueblos de la comarca mirobrigense fueron repoblándose poco a poco por colonos del mismo Ciudad Rodrigo o por gentes venidas sobre todo del norte, por ejemplo Bocacara que se repuebla con Riojanos, pero también venían del sur y así Alba de Yeltes se nutre de extremaduranos o extremeños. Sancti Spíritus se puebla principalmente con colonos de los pueblos cercanos, sobre todo Ciudad Rodrigo, atraídos por las tierras llanas e incultas, con lo que poniéndolas en cultivo pasaban a ser de su propiedad, y las grandes extensiones de dehesas para el pastoreo de sus ganados. Tenían además beneficios fiscales y se beneficiaban de su proximidad a Ciudad Rodrigo, participando en sus mercados, y aprovechando su enclave como lugar de paso de comerciantes entre Salamanca y la villa Mirobrigense y en general el mercado entre Castilla y Portugal.
En el siglo XIII ya tenemos un asentamiento sólido a orillas del río Gavilanes y en el XIV un par de vecinos de Sancti Spíritus se convierten en caballeros de alarde. Además, a finales de este siglo, sobre 1470 se construye la iglesia parroquial que aún se conserva.
A partir de aquí, la historia de Sancti Spíritus seguirá ligada, para bien y para mal, a la de Ciudad Rodrigo, sufriendo continuas guerras y agresiones por parte de los más dispares ejércitos, de forma que no ha pasado centuria en la que no haya habido tres o cuatro conflictos bélicos, en los que se destruían las casas y se arrasaban los campos, arrancando sus vides, quemando sus cosechas y sembrándolos de sal, mientras los vecinos que escapaban se refugiaban en otros pueblos o en el campo hasta que el peligro pasaba. La última de estas agresiones la sufrió en la guerra de la independencia, a principios del S. XIX cuando las tropas francesas en su retirada destruyeron totalmente el pueblo, lo incendiaron, quemando totalmente la iglesia y el ayuntamiento con sus correspondientes archivos y obligando a sus habitantes a refugiarse en Pueblos vecinos como Alba de Yeltes.

Razzias- Correrías de los ejércitos o saqueadores en busca de botín
Alfoz- Comarca
Tierras incultas- Tierras sin labrar ni cultivar
Calabrense- Diócesis episcopal de la antigua Calabria, ciudad enclavada en el actual pais de Portugal.
Civitatense- Diócesis de Ciudad Rodrigo.
Caballeros de alarde- Los vecinos de las villas y pueblos (Generalmente campesinos) que tenían suerte y hacían fortuna podían acceder a la condición de caballeros. Para ello el día de San Martín tenían que hacer el alarde, que consistía en mostrar al rey o su representante que disponían de armas y caballo (Poca gente podía comprar armas o mantener un caballo que no fuera para el trabajo) y por tanto que estaban dispuestos en cualquier momento que el monarca o su señor los reclamase, a acudir en su ayuda.
Extremaduranos- Gentes que habitaban la parte baja del Duero, entre éste y el Tajo, con lo que el término era mucho más ámplio que el de extremeño tal como actualmente lo entendemos.